吸入类固醇治疗轻度哮喘研究进展

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　　轻度哮喘是指第1秒用力呼气容量(FEV1)≥80%,发作少、症状轻的哮喘。吸 入类固醇（inhaled corticosteroids,ICS ）治疗哮喘的效果已得到肯定 ，并在临床上广泛应用。既往多将ICS 用于中重度哮喘，国外有关哮喘治疗指导皆推荐, 在使用解痉平喘药物治疗后,哮喘症状仍经常发作者才开始ICS治疗［1,2］。但研究 ［3］表明，早用ICS疗效优于晚用,而且单纯服用茶碱治疗的轻度哮喘患者,停药后肺功 能有反跳［4］。近年来，ICS 治疗轻度哮喘的研究屡有报道，现就有关文献作一综 述。

1　轻度哮喘的病理改变

　　支气管粘膜慢性非特异性炎症是哮喘的共同病理改变，它不仅存在于中重度哮喘，也存在于 轻度哮喘。Laitinen等［5］ 对14例出现症状时间≤12个月,第1秒用力呼气容量（ FEV1）≥80％,未经抗炎治疗且按需吸入β2受体激动剂（β2A）的轻度哮喘患者,进 行 支气管粘膜活检，以透射电镜观察支气管粘膜改变及炎性细胞浸润情况，并与4例非过敏体 质、不吸烟、肺功能和支气管反应性均正常的健康者对照。结果发现早期、轻度哮喘患者支 气管粘膜上皮纤毛数与杯状细胞数比值平均为2.2，纤毛数与杯状细胞及其他细胞之和 的比值为1.3，明显低于健康人（两比值均为4.1）；除中性粒细胞外，轻度哮喘患 者支气管粘膜内肥大细胞、嗜酸性粒细胞（EOS)、淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润数均 明显高于健康人，而且肥大细胞胞浆苍白，有脱颗粒表现。上述病理改变表明,未经类固醇 治疗的轻度哮喘患者支气管粘膜同样存在炎症改变，且不被β2A类药物消除。Riise等 ［6］报道13例未经类固醇治疗、FEV1≥80％而仅需偶尔吸入β2A治疗的轻度哮喘 患 者支气管粘膜刷检，细胞分类中EOS比例占11.6％，明显高于15例健康人（0.11％ ）；支气管肺泡灌洗液和血清中炎性细胞标志物,嗜酸性粒细胞阳性蛋白（ECP ）浓度也明 显 升高。显示这些轻度哮喘患者存在支气管粘膜炎症。此外，25例间断吸入β2A治疗的轻度 哮喘患者,于ICS治疗前支气管粘膜免疫组化检查,发现支气管粘膜中活化EOS数和肥大细胞数 增多，基膜肥厚［7］。证实早期和轻度哮喘患者即使无症状或症状轻微，并且吸入 β2A治疗的情况下，支气管粘膜仍存在炎症改变［8］。众所周知，哮喘患者支气 管粘膜炎症若 长期存在，支气管高反应性就不能消除，哮喘便会反复发作，最终导致肺功能受损，影响患 者生命质量。上述轻度哮喘的病理研究，为早期开始ICS治疗哮喘提供了理论依据。

2　ICS治疗轻度哮喘的作用

2.1　减轻哮喘症状　Haahtela等［9］ 于1991年报道，97例病程不足12个月 ，FEV1≥80%的轻度哮喘患者,用特布他林吸入治疗6周后随机分成两组，一组吸入布地奈 德 （budesonide）治疗，另一组继续吸入特布他林治疗，两组患者观察期间若症状加重，均可 加用特布他林或短期（6天）服用强的松龙，共治疗2年。特布他林组患者呼吸困难、咳嗽 、咳痰症状评分较预治疗期增加，布地奈德组却下降；特布他林组因症状加重额外加用特布 他林量也明显多于布地奈德组。而且特布他林组50例中10例（20％）因症状控制不佳退出观 察，布地奈德组仅1例（2 ％）治疗1周后,因症状控制不佳退出观察。完成2年观察之后，H aahtela等［10］将特布他林组完成2年观察治疗的37例患者改吸入布地奈德治疗12个 月，症状评分平均下降0.6，额外加用特布他林量也明显减少；原吸入布地奈德治疗组 完成2年观察的37例中18例改用安慰剂吸入治疗，症状评分平均增加0.5，另19例减少布 地奈德用量者,症状评分增加则较少（0.2）。吸入倍氯米松（beclometh sone）治疗1 0例经吸入β2A 治疗仍不能控制症状的轻度哮喘患者，6周后其症状评分和β2A用量明 显减 少［11］。Wongtin等［12］以布地奈德或安慰剂吸入治疗轻度哮喘,也观察到 了相同的结果。可见，ICS 能减轻早期轻度哮喘的症状，减少支气管扩张剂的用量。不过 Laitinen等［13］报道结果略有不同，14例病程2～12个月的轻度哮喘患者,随机分成 两组（每组各7例）,双盲观察比较吸入特布他林和布地奈德的疗效，治疗12周后虽然布地奈 德组患者哮喘症状评分优于特布他林组，但无统计学意义。这可能与 其样本较小（7例）有关。由于症状分级主观性大，以症状评价ICS 治疗效果可能有欠客观 ，难以反应其真正疗效。

2.2　改善肺功能　哮喘的病变主要累及小支气管，其肺功能改变是反映小支 气管通气功能的FEV1下降。观察ICS治疗轻度哮喘的疗效时,通常以FEV1改善程度评价， 部分文献采用峰值呼气流速(peak expiratory flow,PEF）评价。Selroos等［14］报 道105例哮喘患者按病程分成<6个月组、6～12个月组、～2年组、～5年组、～10年组和> 10年组，均给予布地奈德治疗，于治疗前及治疗后3个月、1年和2年测定肺功能，虽然治疗 3个月后除5～10年组患者外，其余各组FEV1均较治疗前增加，但<6个月组增加0.47L ， 其他各组均<0.3L，<6个月组FEV1改善程度大于其他各组；治疗2年后，<6个月组F EV 1较ICS治疗前增加0.53L，其增加值大于除2～5年组以外的其它各组，而其余各组间F EV1增加值比较无统计学意义。以PEF评价疗效的结果与FEV1相似。病程长短与肺功能改 善程度之间呈负相关，两者的相关系数(γ)分别为，FEV1:γ=-0.32(P=0.0012 );PEF:γ=-0.34(P=0.0006)。Selroos等的研究表明，哮喘患者越早开始ICS 治疗，获益也越大。当然，一篇文献的说服力是有限的，但其他研究［9～11］也支 持这一结论。尽管Djuknovic等［11］所选轻度哮喘病例FEV1基础值平均达100％ ，经ICS治疗后FEV1仍有所增加并有统计学意义。此外，Haahtela等［9,10］报道 ， 早期轻度哮喘布地奈德治疗组FEV1和PEF不但较治疗前增加，且增加值大于用特布他林 治疗组,即使特布他林组患者在β2A治疗后的第3年改用布地奈德吸入治疗，其FEV1仅平 均增加了0.05L，与其基础值比较无统计学意义，只有PEF及症状较ICS治疗前改善；而 原布地奈德治疗组患者继续使用布地奈德治疗者FEV1持续改善。早用与晚用ICS治疗之效 果 差异一目了然。但也有ICS不能改善轻度哮喘患者FEV1的报道。Laitinen等［13］ 用布地奈德吸入治疗7例轻度哮喘，FEV1虽较治疗前增加，但与特布他林治疗对照组比较 并无统计学意义;在这7例特布他林组中有2例曾因哮喘发作服用强的松龙，可能对FEV1有 影 响，造成两组FEV1增加值差异无统计学意义；此外，病例数太少也可能是两组FEV1增加 值差异无统计学意义的原因。因此，Laitinen等［13］的研究难以否定ICS改善轻度 哮喘肺功能的作用。另Triig等［7］以倍氯米松治疗轻度哮喘，并与安慰剂治疗比较 ，两组患者的病程分别为11.9年和18.1年，治疗16周后两组患者FEV1增加值非常 接近，分别为0.292L和0.297L。Triig以治疗前后的FEV1均数相减来统计比较FEV 1增加值，而不是每例治疗前后FEV1差的均数，存在统计学错误，影响了统计结果；而 且， 所选病例平均病程大于12个月，长于上述文献［9,11,13,14］，疗效差异是否与此有 关尚不清楚。倘若如此，更说明哮喘早期开始ICS治疗对改善肺功能的重要性。